Revisión de las Imágenes del Ictus Isquémico en RM y TC

Todo el personal de emergencia y especialmente los médicos deben ser capaces de reconocer las imágenes del ictus isquémico en RM y TC.

Este es uno de los pilares del diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular (ECV) en las primeras horas de su inicio, imprescindible para ofrecer el mejor tratamiento al paciente.

Ictus es un diagnóstico clínico. Se refiere a un déficit neurológico focal de inicio repentino de supuesto origen vascular. 

Suelen usarse como sinónimos los términos isquemia / infarto cerebral, accidente cerebrovascular (ACV), Stroke, ataque cerebral.

Hay dos tipos principales de ECV. El ictus isquémico representa más del 80% de los casos. Los casos restantes corresponden a la ECV hemorrágica.

La hemorragia puede deberse a hipertensión u otras causas secundarias, como malformaciones vasculares. Será el tema de otro artículo en el blog.

En este artículo voy a escribir sobre el ictus isquémico, que se produce cuando se interrumpe el flujo de sangre a un área del encéfalo de forma repentina.

Introducción

El concepto de ictus isquémico como un proceso que progresa en horas ha abierto nuevas perspectivas de tratamiento con fármacos recanalizadores y neuroprotectores, orientado a prevenir un mayor daño neuronal. 

La aplicación de estas medidas diagnósticas y terapéuticas protocolizadas en las primeras 6 h del inicio de los síntomas resulta una reducción de la mortalidad y la discapacidad. 

Sin embargo, a pesar de la disponibilidad del tratamiento trombolítico, sólo una pequeña proporción de pacientes con ictus isquémico agudo reciben el tratamiento, fundamentalmente por la ventana de tiempo limitada que existe para su uso. 

De ahí la importancia de realizar un diagnóstico correcto en el menor tiempo posible, a través de los métodos de diagnóstico por imágenes. La tomografía computada (TC) y la resonancia magnética (RM) son los métodos que integran los protocolos de estudio actualmente en uso.

Mucho material de este artículo está tomado textualmente del “Consenso de Diagnóstico y Tratamiento Agudo del Accidente Cerebrovascular Isquémico” redactado por el Consejo de Stroke y la Sociedad Argentina de Cardiología. El enlace al artículo original lo encontrarás al final del post.

“Lo más importante cuando estamos frente a un paciente del cual sospechamos un evento cerebrovascular, es actuar rápido, pues el ictus es potencialmente reversible y la consecuencia de no hacerlo puede significar una discapacidad que le cambie la vida, e incluso la muerte.”

Clínica

El ictus constituye un grave problema de salud pública. Datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que es la segunda causa de muerte (después del infarto de miocardio) y la primera causa de discapacidad adquirida. 

Un ictus isquémico generalmente se presenta con un déficit neurológico de inicio brusco. El territorio vascular afectado determinará los síntomas exactos y el comportamiento clínico de la lesión. 

Según la evolución en las primeras horas, se pueden distinguir 2 grandes tipos de eventos cerebrovasculares isquémicos. 

El ataque isquémico transitorio (AIT), se define como el déficit neurológico que se recupera antes de las primeras 24 hs. Las nuevas técnicas de neuroimagen han permitido detectar una lesión isquémica, en pacientes con resolución de los síntomas en menos de 24 hs. 

El mejor conocimiento de la fisiopatología de la isquemia cerebral ha motivado una nueva definición temporal de AIT.  Se refiere a un evento isquémico que ocasiona un déficit neurológico de menos de una hora de duración y que no se asocia con infarto cerebral en la neuroimagen

Sí el déficit isquémico no revierte antes de 24 horas, se trata de un infarto cerebral con lesión definitiva del parénquima afectado.

Anatomía patológica

La interrupción del flujo sanguíneo en una arteria intracraneal conduce a la privación de oxígeno y glucosa en el territorio del encéfalo que irriga. 

  • Isquemia es un término fisiopatológico que indica un flujo sanguíneo insuficiente para la función celular normal.
  • Infarto es un término patológico que indica un daño tisular permanente producido por la isquemia.

El mecanismo de obstrucción de los vasos es importante para abordar las maniobras terapéuticas tanto para intentar revertir o minimizar los efectos como para prevenir futuros infartos. 

Simplificando mucho, podemos decir que las tres causas de obstrucción vascular son la embolia la trombosis y la disección arterial.

La hipoxia cerebral global (como se ve en ahogamiento o asfixia) generalmente se considera por separado.

Si la circulación no se restablece a tiempo, se inicia una cascada de eventos a nivel celular que conducirá a la muerte celular, principalmente con necrosis por licuefacción, edema e hinchazón asociados.

La zona de penumbra

Una vez que se ha producido la lesión aguda en el parénquima encefálico, se pueden diferenciar en la región del tejido isquémico, dos áreas. Una zona de tejido infartado (necrótico) o que se va a infartar a pesar de la reperfusión. Generalmente se encuentra en el centro de la lesión y representa el core o núcleo del infarto.

Alrededor del núcleo, la segunda zona corresponde al tejido isquémico que está en riesgo de progresar a infarto, pero puede recuperarse tras la reperfusión. Se conoce como penumbra isquémica o área de penumbra. Varios estudios han demostrado que un porcentaje considerable de pacientes tienen tejido salvable hasta 24 hs después del inicio del ictus (el 80% a las 6 h y el 40% a las 24 hs).

El objetivo del tratamiento trombolítico es lograr la restitución precoz de la perfusión arterial y preservar el tejido neuronal dañado de manera reversible en la zona de penumbra. El menor daño neuronal se traduce en menor discapacidad funcional.

Actualmente disponemos de técnicas de neuroimagen, la TC de perfusión y RM con difusión/perfusión, que hacen posible identificar el tejido de penumbra isquémica.

La hora de oro

Los procesos de estandarización y optimización de la atención temprana y eficaz del ictus isquémico se hallan orientados a reducir el daño cerebral. 

En el año 2003, el NINDS (National Institute of Neurological Disease and Stroke) introduce el concepto de “la hora de oro”. Se estableció un tiempo puerta-aguja (P-A) de menos de 60 minutos para el inicio de la infusión de rtPA.

El consenso propone los siguientes objetivos de tiempo para los diferentes pasos del proceso diagnóstico-terapéutico: 

  • Dentro de los primeros 10 minutos el paciente debe tener una evaluación inicial por el equipo médico del departamento de urgencias.
  • Antes de los 15 minutos ya debe haber sido evaluado por parte del equipo de ACV.
  • La TC cerebral diagnóstica debe haber iniciado antes de los 25 minutos,
  • y la misma interpretada para el minuto 45.
  • A esta altura la decisión de administrar rtPA ya debería haber sido tomada y el inicio del tratamiento trombolítico, marcado por la administración del bolo endovenoso, debería realizarse antes del minuto 60.
Fig. 1 La hora de oro. Protocolo de actuación en el paciente con sospecha de ictus isquémico.

Imágenes del Ictus Isquémico en TC y RM

Tanto la TC como la RM pueden ayudar a determinar cuándo ocurrió un accidente cerebrovascular a medida que las características de imagen evolucionan de una manera razonablemente predecible. 

La terminología que indica el tiempo desde el inicio del evento isquémico es diversa en la literatura. A los fines de este artículo, voy a utilizar las siguientes definiciones: 

  • Hiperagudo temprano: 0 a 6 horas
  • Hiperagudo tardío: 6 a 24 horas
  • Agudo: 24 horas a 1 semana
  • Subagudo: 1 a 3 semanas
  • Crónico: más 3 semanas

En las instituciones que brindan terapias de reperfusión se implementa el llamado Código Ictus. El objetivo es acelerar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con ictus isquémico en las primeras horas de su inicio.

Para ser capaz de identificar las alteraciones del parénquima encefálico que se producen en el ictus isquémico, debes conocer las imágenes normales que he descrito en entradas anteriores del blog, en la TC de cerebro y en la RM de cerebro.

El rol de las imágenes en el ictus isquémico

Cuando un paciente ingresa al Servicio de Urgencia con clínica de ictus isquémico agudo, debes indicar uno o más métodos de imágenes con el objetivo de responder a las siguientes preguntas:

  • ¿Hay evidencia de accidente cerebrovascular?
  • ¿Cuál es la distribución y la extensión del accidente cerebrovascular?
  • ¿Hay transformación hemorrágica?
  • ¿Es visible una causa, p. ej. trombo in situ?
  • ¿Hay contraindicaciones para la trombolisis IV?
  • ¿Hay indicaciones para la recuperación del coágulo?
  • ¿Hay estenosis carotídea significativa?

Las respuestas son importantes para definir la mejor opción de tratamiento para el paciente.

Protocolo de evaluación del paciente

Es importante tener presente que la prioridad en el paciente con ictus isquémico agudo es la terapia fibrinolíitca. Por lo tanto, la realización del laboratorio y estudios complementarios o la espera de sus resultados no deben retrasar la implementación del tratamiento.

Recomendaciones del Consenso:

  • En pacientes con sospecha de AIT o Ictus isquémico se debe realizar una TC cerebral urgente, o alternativamente una RM.
  • Si se utiliza la RM, incluir secuencias de difusión, coeficiente de difusión aparente (CDA), gradiente de eco y FLAIR.
  • En pacientes con AIT e Ictus isquémico es necesario un diagnóstico vascular urgente (ultrasonido, angio-TC, angio-RM).

A continuación voy a describir  las modalidades de TC y RM mencionadas y los hallazgos que te permiten hacer el diagnóstico del ictus isquémico hiperagudo. También voy a explicar brevemente las técnicas de RM que son útiles en el ictus agudo y los hallazgos a través del tiempo en el infarto cerebral.

Imágenes del Ictus Isquémico en TC

La TC de cerebro sin contraste sigue siendo el pilar de las imágenes en el paciente con sospecha de ictus isquémico agudo. El método es rápido, económico y ampliamente disponible. 

Su utilidad está determinada principalmente por su alta sensibilidad y especificidad en la detección de hemorragias intracraneales. Sin embargo, en algunos centros se usa la RM como primer paso en el algoritmo diagnóstico, siempre que incluya secuencias de difusión y gradiente de eco.

Aporta información acerca de la presencia o no de tejido isquémico, la localización y tamaño de la isquemia, su distribución vascular y la presencia o no de sangrado. 

También es importante determinar la extensión de la isquemia ya que a mayor territorio vascular comprometido, mayor es el riesgo de transformación hemorrágica. 

Además, permite descartar causas no vasculares de síntomas neurológicos como por ejemplo, tumores.

La principal limitación de la TC de cerebro es la baja sensibilidad en el período agudo.  En estos casos, la detección depende del territorio vascular comprometido, la experiencia del radiólogo y el tiempo de evolución desde el inicio de los síntomas.

Signos Inmediatos

El primer signo visible en la TC es la hiperdensidad en un segmento de un vaso. Representa la visualización directa del trombo / émbolo intravascular y, como tal, es visible de inmediato. 

Aunque se puede ver en cualquier vaso, se observa con mayor frecuencia en la arteria cerebral media (ACM). Cuando se observa hiperdensidad sobre el segmento M1 de la ACM se  conoce como el signo de la ACM hiperdensa o signo de la cuerda. Si se encuentra en un ramo de la arteria, en la fisura silviana, se denomina signo del punto.

Fig. 2 Paciente de 70 años. Presentó hemiplejía facio-braquio-crural izquierda de inicio súbito. A los 50 minutos del inicio de los síntomas la TC de cerebro sin contraste muestra una lesión isquémica secuelar temporobasal derecha. La flecha roja señala la ACM derecha hiperdensa. Infusión EV de rTPA 1 hora y 50 min después del inicio de los síntomas.

Ictus Hiperagudo Temprano

En pacientes con compromiso de la ACM, se pueden observar signos tempranos de isquemia en aproximadamente el 60% de los casos dentro de las 2 horas del inicio de los síntomas y más del 80% de los casos dentro de las 6 horas. 

Los signos visibles dependen del sitio de la oclusión y la presencia de flujo colateral. 

Los primeros hallazgos incluyen:

  • Pérdida de la diferenciación entre sustancia gris y blanca. Para mejorar la detección es útil modificar la ventana (width = 8 UH, el centro = 32 UH). 
  • Hipodensidad de los núcleos basales:
    • Los cambios en el núcleo lentiforme se pueden observar 1 hora después de la oclusión, a las 3 – 6 horas, se visualiza en el 75%.
  • Hipodensidad cortical con borramiento giral por la tumefacción parenquimatosa asociada. 
    • La corteza que tiene un suministro colateral deficiente es más vulnerable. Es el caso de la corteza insular, donde se manifiesta cómo el signo de la cinta insular.
Fig. 3 El mismo paciente evoluciona con paresia facia, plejía braquio-crural izquierda y disartria. En la TC realizada a las 10 horas de su presentación se observa la lesión isquémica aguda en el territorio de la ACM derecha. Los hallazgos incluyen hipodensidad corticosubcortical, efecto de masa con colapso de surcos, ventrículo lateral y la cisterna silviana.
Fig. 4 Las imágenes de AngioTC demuestran la oclusión total de la ACI derecha. No se observa flujo en la ACM homolateral. El flujo en la ACA se mantiene a través de la ACoA.

Ictus Agudo

Con el tiempo, la hipodensidad y la tumefacción se vuelven más marcadas, lo que produce un efecto de masa significativo. Esta es una causa importante de daño secundario en infartos grandes.

Ictus Subagudo

A medida que pasa el tiempo, la tumefacción comienza a disminuir y pequeñas cantidades de hemorragias petequiales corticales provocan un aumento de la densidad de la corteza. Esto se conoce como el fenómeno de niebla (fogging). La región del infarto cortical recupera una apariencia casi normal.

Ictus Crónico

Más tarde a la tumefacción residual se agrega la gliosis que aparece como una región de baja densidad con efecto de masa negativo. La calcificación cortical a veces también puede verse como hiperdensa.

Angiografía por TC

Durante la evaluación inicial, se recomienda adquirir imágenes vasculares intracraneales no invasivas en los pacientes en los que se considera un tratamiento de trombectomía mecánica. 

La angiografía por TC puede ser utilizada para la determinación del estado de la vasculatura intracraneal y extracraneal, aportando información sobre las estenosis y las oclusiones arteriales. 

La exactitud de este estudio para la determinación de oclusión de grandes vasos intracraneales es muy alta, alcanzando la sensibilidad y especificidad cercanas a la de la angiografía digital

No existe un acuerdo respecto a la estrategia en la utilización de imágenes vasculares (angiografía digital, angiografía por TC o angiografía por RM), por lo que la elección debe basarse principalmente en la preferencia del médico tratante.

TC Perfusión

El objetivo principal de la intervención actual en el ictus isquémico agudo es evitar que la penumbra proceda al infarto establecido.

La perfusión por TC se ha convertido en una herramienta crítica en la selección de pacientes en los que se evalúa la administración de tratamiento de reperfusión, pasado el tiempo de ventana terapéutica. 

Permite identificar tanto el núcleo del infarto como la penumbra circundante, es decir, la región isquémica que aún no ha pasado al infarto y puede ser potencialmente rescatada. 

La clave para interpretar las imágenes es comprender una serie de parámetros de perfusión:

  • Volumen Sanguíneo Cerebral (VSC): es el volumen de sangre en una cantidad dada de tejido cerebral. Se expresa en mililitros de sangre por 100 g de tejido cerebral.
  • Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC): es el volumen de sangre que pasa a través de una cantidad dada de tejido cerebral por unidad de tiempo. Se mide en mililitros de sangre por minuto por 100 g de tejido cerebral.
  • Tiempo de Tránsito Medio (TTM): corresponde al tiempo promedio, en segundos, que los glóbulos rojos pasan dentro de un volumen determinado de circulación capilar. Se expresa mediante la fórmula: TTM = VSC / FSC.
  • Tiempo hasta el Pico (TTP): es el momento en que la concentración de contraste alcanza su máximo.

Las áreas que demuestran defectos coincidentes en VSC y TMT representan el núcleo de infarto irreversible. Por otro lado, las áreas que tienen TMT prolongado pero conservan VSC se consideran la penumbra isquémica. Las imágenes con mapeo de color permiten visualizar estas alteraciones sin la necesidad de analizar los valores absolutos de estos parámetros.

Conviene tener presente que la adquisición de estas imágenes implica una mayor irradiación para el paciente, la administración de contraste endovenoso y demanda tiempos más prolongados de adquisición e interpretación de las imágenes.

 

Fig. 5 Ictus isquémico hiperagudo. En la imagen de TC de cerebro sin contraste no se identifican cambios en el parénquima encefálico.
Fig. 5 Cont. Las imágenes de perfusión TC evidencian la discondancia en las áreas del tejido ifartado, oscuro en las imágenes del VSC (derecha) y FSC (centro). La zona de penumbra que rodea al infarto se hace evidente en las imagen de TTM (izquierda).

Hiperagudo temprano

En el ictus isquémico agudo, las imágenes de difusión (DWI) presentan una mayor sensibilidad que la TC para detectar el área isquémica. Puede ser evidente a los 35 minutos del inicio de los síntomas. 

Se manifiesta en la imagen de difusión (DWI) con un aumento de la señal y valores reducidos del coeficiente de difusión aparente (CDA). Estos hallazgos se correlacionan bien con el núcleo del infarto, indicando edema citotóxico. 

La discordancia entre el área de isquemia instalada visible en DWI y el déficit en la perfusión, se denomina mismatch. Este mismatch, permite identificar el área de penumbra.

En la RM perfusión el núcleo del infarto se define como el área del cerebro con: 

  • Aumento del tiempo medio de tránsito (TMT)
  • Disminución notable del flujo sanguíneo cerebral relativo (FSCr) : <30% normal
  • Disminución del volumen sanguíneo cerebral (VSC): <40% normal

Por el contrario, la zona penumbra tendrá un flujo sanguíneo cerebral moderadamente disminuido y un volumen sanguíneo cerebral normal o incluso mayor debido a la autorregulación.

En esta etapa el parénquima afectado parece normal en las secuencias convencionales.

Se pueden detectar cambios en el flujo por oclusión de la ACM. El trombo o émbolo puede visualizarse directamente en las secuencias de susceptibilidad magnética como hiperintensidad intravascular. El flujo lento o estancado en los vasos también se puede detectar como una pérdida del vacío de señal por flujo y señal alta en T2 / FLAIR y T1 con contraste. 

Si el infarto es incompleto, puede observarse un refuerzo con contraste cortical, representa la circulación colateral leptomeníngea, facilita la identificación del territorio afectado por la isquemia. Este signo es positivo en las primeras 2-4 horas en el 75% de los infartos corticales.

Imágenes del Ictus Isquémico en RM

La realización de una RM consume más tiempo y está menos disponible que la TC, pero tiene una sensibilidad y especificidad significativamente mayores en el diagnóstico del ictus isquémico agudo. Es la modalidad de elección para la detección de lesiones isquémicas en la fosa posterior.

La RM multimodal permite una valoración fisiopatológica del ictus en fase hiperaguda, lo que ha llevado a que en algunos hospitales sea el método de diagnóstico de elección en la fase aguda del ictus.

El protocolo de estudio de una RM Multimodal incluye las siguientes secuencias:

  • Secuencias de difusión (RM-DWI)
  • Secuencias de Perfusión (RM-PWI) con contraste
  • Secuencias angiográficas, con o sin contraste.
  • Secuencias de susceptibilidad magnética (gradiente de eco o T2*)

 

Fig. 6 Paciente con ictus isquémico hiperagudo en el hemisferio cerebeloso izquierdo. De izquierda a derecha las imágenes de RM en secuencia T2, DWI y CDA. La lesión no es evidente en T2. En la primera hora, se manifiesta con señal hiperintensa en la secuencia DWI y caída de la señal en el CDA.

Ictus Hiperagudo tardío

Generalmente, después de 6 horas, se detecta una hiperintensidad de señal, inicialmente más fácil de ver en FLAIR que en la secuencia T2 convencional. Este hallazgo continúa aumentando durante las próximas 24 – 48 hs. 

La hipointensidad en la secuencia T1 se observa después de 16 horas y persiste.

Ictus Agudo

Durante la primera semana, el parénquima infartado continúa mostrando una señal alta en DWI y baja en el ADC. Al final de la primera semana los valores de ADC comienzan a aumentar. 

Se mantiene la señal hiperintensa en T2 y FLAIR en el infarto. Los primeros 4 días a señal de T2 aumenta progresivamente. 

La intensidad de señal T1 sigue siendo baja. Puede observarse hiperintensidad cortical T1 tan pronto como 3 días después del infarto. 

Después del día 5, la corteza generalmente muestra un refuerzo con el contraste . Es menos frecuente el refuerzo arterial, que se hace evidente después de 3 días, en aproximadamente la mitad de los casos. El refuerzo meníngeo, tampoco es común y se observa entre el 2° y 6° días.

La hemorragia se ve con mayor facilidad en las imágenes de susceptibilidad magnética (SWI), pero no es un buen indicador de la edad. Se observa con mayor frecuencia después de 12 horas y dentro de los primeros días, pero puede ocurrir antes o tan tarde como 5 días.

Fig. 7 Ictus Isquémico Agudo. Las imágenes de RM en secuencias T1 SE,, T1 SE con contraste y T2 FSE (de izquierda a derecha) muestran una lesión isquémica con hipointensidad corticosubcortical en T1, hiperintensidad en T2 y refuerzo con contraste de los vasos leptomeníngeos en las corteza, afectando al lóbulo de la ínsula y a los ganglios basales en el hemisferio cerebral izquierdo.

Ictus Subagudo

Entre los 10 y 15 días, a medida que los valores de ADC continúan aumentando, el tejido infartado progresivamente se vuelve más brillante que el parénquima normal. 

Por el contrario, la señal en la DWI permanece elevada debido al efecto T2 (alta intensidad de la señal en T2 / FLAIR), a menos que se produzca hemorragia o encefalomalacia quística . 

El fenómeno de niebla T2 también se observa típicamente entre 1 y 5 semanas, con más frecuencia en la 2a semana. 

Las secuencias ponderadas en T1 continúan mostrando hipointensidad con hiperintensidad cortical sí hay necrosis laminar cortical. 

El refuerzo cortical con contraste suele estar presente durante todo el período subagudo. 

Ictus Crónico

La señal T1 permanece baja, con hiperintensidad cortical si hay necrosis laminar cortical. La señal T2 es alta. 

El refuerzo cortical con contraste persiste durante 2 a 4 meses. Es importante destacar que si el refuerzo del parénquima persiste durante más de 12 semanas, se debe sospechar la presencia de una lesión subyacente.

Los valores del CDA son altos, lo que se manifiesta cómo una señal alta. La señal en DWI es variable, pero a medida que pasa el tiempo disminuye progresivamente. 

Resumiendo

El protocolo de imágenes para evaluar a un paciente con sospecha de ictus isquémico debe incluir:

  • TC sin contraste.
    • Descartar hemorragia u otra causa.
    • Puede mostrar un vaso hiperdenso o signos de infarto.
  • Angiografía por TC.
    • Usada en algunos centros para identificar obstrucción vascular y evaluar circulación colateral.
  • RM
    • Menos utilizada en eventos agudos, pero buena para identificar infartos (especialmente usando secuencias DWI).

Las imágenes del Ictus Isquémico en TC y RM:

  • TC.
    • El infarto parenquimatoso puede no ser visible en el período agudo.
    • Con el tiempo, el edema citotóxico causa una densidad reducida en la TC.
    • El coágulo dentro de un vaso puede verse como hiperdensidad.
    • La hemorragia aguda aparece densa.
  • RM.
    • La secuencia más importante es la DWI (secuencia de difusión).
    • La restricción de difusión en este contexto es altamente sensible a la isquemia.
  • Angiografía (ATC / ARM / ADS).
    • Evaluación del suministro arterial para confirmar si hay un coágulo.
  • Perfusión (TC / RM).
    • Evaluación de áreas isquémicas / infartadas.
    • La isquemia puede ser reversible.

Para saber más

Consenso de Diagnóstico y Tratamiento Agudo del Accidente Cerebrovascular Isquémico. Consejo de Stroke – Sociedad Argentina de Cardiología. Revista Argentina de Cardiología, Vol 80 Nº 5, Septiembre – Octubre 2012. Disponible en línea en http://ppct.caicyt.gov.ar/index.php/rac/article/view/1596/pdf

Dr. Johannes Schmid and Assoc Prof Frank Gaillard et al. Ischaemic stroke, disponible en https://radiopaedia.org/articles/ischaemic-stroke?lang=gb

James D. Eastwood et als. CT perfusion scanning with deconvolution analysis: pilot study in patients with acute middle cerebral artery stroke. Radiology 2002, 222: 227-36. En PubMed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11756730

 

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